新生兒膽道閉鎖 (Biliary atresia)

前言

新生兒膽道閉鎖為必需接受小兒外科手術治療的疾病，到目前為止它的確切病因仍未明，需要適當的手術方式，以及成功的術後治療，才能降低它的死亡率以及併發症發生的機會。以下就此病之發生率、病因及病理發現、臨床特徵及診斷、手術及術後治療及預後，分別討論於後：

發生率

新生兒膽道閉鎖發生的機率大約是每 15000 個到 25000 個活產的嬰兒當中會有 1 位。其中女嬰比男嬰稍多。膽道閉鎖可能合併的異常包括有腸扭轉不良、十二指腸前門靜脈、多脾臟、臟器反轉位、無下腔靜脈、肛門閉鎖、食道閉鎖以及先天性心臟病等等。

病因及病理發現

新生兒膽道閉鎖發生的確切原因仍不清楚，以前多認為是由於先天性的膽道生長出了問題，例如膽道重新穿通的失敗 (failure of recanalization)所造成，但現在多為不大家所接受。膽道閉鎖目前多認為是一種於出生前或剛出生後，由於後天性的發炎、感染或環境因素所造成持續性膽道纖維化的疾病。由於常合併有其它的先天性異常，也有人推測約在胎兒期第 6 週時，可能由於基因的影響而造成。也有從嬰兒阻塞性膽道疾病 (infantile obstructive cholangiopathy)的假說來解釋，認為膽道閉鎖、總膽管囊腫和新生兒肝炎終究只是代表了子宮內肝炎的不同階段而已，而造成發炎的病因於動物實驗之中可以用第 3 型Reo病毒來引發，而在人類之中，大約有 68% 的病嬰可於血清中發現有第 3 型Reo病毒的抗體存在。另外的假說還包括有缺血 (ischemic hypothesis)、毒素 (toxic injury)、膽酸刺激 (bile acids)、胰液逆流 (reflux by pancreatic secretion) 等等。目前大多數仍認為它是由後天因素所造成的一種進行性膽道發炎疾病，而非先天性疾病。

在手術當中，通常可見到肝外的膽道只剩下一纖維索，雖然有小的膽囊，但是裡面的膽汁卻為白色的。肝臟變大而且外觀呈深綠色。病理檢查則變化多端，和病嬰診斷時的年齡有關，可顯示有膽汁灪積、膽色素存於肝細胞以及小的膽管之內、膽道增生、發炎及持續的纖維化、有巨細胞的生成。最重要的發現是在肝門處的切片，多可以發現有直徑在 150 microns 左右大小的膽道和肝內的膽道相通，但是遠端則為纖維組織取代了門脈區的正常組織，目前手術的治療，就是由於此種發現作為基礎。但是即使接受了手術治療，之後還是會有進行性的膽道纖維化。另外值得強調的是單憑病理切片是不足以做為新生兒膽道閉鎖診斷的。

臨床特徵及診斷

如果嬰兒患有持續黃膽超過 2 週以上，且抽血檢查以結合膽紅素的上升居多，就要考慮是病理性黃疸。

在嬰兒期的黃疸，有如表 1 所列的許多可能原因：

表 1 造成嬰兒期黃疸的原因

感染性 (infectious)

巨細胞病毒、麻疹病毒、庖疹病毒、A 型肝炎、B 型肝炎、非 A 非 B 型肝炎、第 3 型 Reo 病毒、Echo 病毒、水痘病毒、Coxsackie 病毒、胞漿原蟲病、先天性悔毒、結核病、李斯特菌病

代謝性 (metabolic)

單乳糖血症 (galactosemia)、單果糖血症 (fructosemia)、第 4 型肝醣聚積病、酪蛋白血症 (tyrosinemia)、Alpha1-antitypsin 脢缺乏、Wolman 氏疾病、Niemann-Pick氏疾病、Gaucher 氏疾病、多發性纖維囊化疾病、先天性腦下腺機能低下症、先天性甲狀腺機能低下症、新生兒血色素沉著症

灪積性 (cholestatic)

不明原因性新生兒肝炎、Byler 氏疾病、Alagille 氏徵候群 (arteriohepatic dysplasia)、多發性纖維囊化疾病、Zellweger 氏徵候群 (cerebrohepatorenal syndrome)、非合併徵候群型 膽道細小症 (nonsyndromatic bile duct paucity)、遺傳性膽汁灪積性合併淋巴水腫 (Aagenaes)、先天性肝臟纖維化

阻塞性 (obstructive)

膽道閉鎖、總膽管囊腫、黏稠膽汁徵候群、自發性膽囊破裂、膽道結石

其它 ((other)

溶血性疾病、第 17 、18 及 21 對三染色體、Turner 氏徵候群 、敗血症、高營養給予、休克、藥物 (如維他命 K 、磺按藥物)、血腫塊的吸收

大多數膽道閉鎖的病嬰於出生時外觀正常，除了黃疸之外並沒有其它的不適，以後才漸漸表現出鞏膜變黃、灰白色糞便 (acholic stool)、深茶色小便以及肝脾腫大等等現象。實驗室檢查包括肝功能、血球、糞便及尿液的檢查等等。腹部超音波檢查可以發現膽囊過小及增加肝臟的回波顯影。核醫肝臟掃描 (PIPIDA 或 DISIDA) 無法見到核醫顯影劑排入腸道之內。經皮的肝臟切片 (percutaneous needle biopsy) 可以幫助診斷。至於手術中的膽道攝影 (intraoperativecholangiography) 以及肝臟切片 (open liver biopsy)，通常是用於手術治療的第一階段，如果確定診斷之後，接著才進行治療的手術步驟。

鑑別診斷之中，有幾個特別的疾病。像是Alagille氏徵候群，這類病嬰的臨床表現包括有先天性心臟病 (以肺動脈狹窄最多)、高額頭、下頷突出、眼眶深陷等等，肝臟切片顯示缺乏膽管，此種病人必須接受肝臟移植治療，否則日後常會轉化成肝癌。至於濃稠性膽汁徵候群，通常發生在脫水非常嚴重的新生兒，或者是剛從溶血性疾病康復不久的嬰兒，臨床多以黃疸、白色糞便和血中直接膽紅素的升高表現，是屬於阻塞性黃疸。在手術之中時常可以發現濃而稠的膽汁栓塞在總膽管之內，可以從膽囊的底部插入引流管，再用大量的生理食鹽水灌洗膽道治療。

手術及術後治療

膽道閉鎖的術前治療，可以給予維生素 K，供給新鮮的冷凍血漿來改善病嬰的凝血能力，再加上胃管引流、肛管引流以及術前抗生素的使用。

自從日本籍 Kasai 醫師使用肝門空腸接合術來治療膽道閉鎖的病嬰之後，病嬰的存活率已提高不少。手術方法是將肝門處的纖維錐塊挖除之後，以 Roux-en-Y 方式用小腸接合至肝門處，使沒有引流的肝內灪積膽汁，可以經由小腸肝門接合而流入腸腔之內。至於改良的手術方法包括有暫時將引流腸段接到體外，如雙Y型 Kasai 氏接合術、完全將引流腸段移到體外的Sawaguchi氏接合術、Roex-en-Y 中段以 double-barreled 方式接到體外、在引流腸段加上人造腸套疊瓣膜，或以膽囊來做為引留的橋樑 (hepatic portocholecystostomy)。

手術後的支持治療，包括經由鼻孔或口腔插入胃管引流，可以提供腸內減壓，以減少接合處發生漏流的可能，或以後的營養供給之用，和一般情況不同的是如果由引流管之中發現了膽汁的存在，表示了引流手術的成功。經靜脈提供輸液營養仍是一種有效的方式，另外還可以加上 central feeding 經口進食，如Nutramigen、Pregestimil和 Enfamil 等等，並且適量地補充水溶性和脂溶性維生素。抗生素的使用在術後一週改以trimetoprim-sulfamethoxazole每天每 25 公斤體重口服 5 mg，持續 1 年，以預防逆行性膽道炎。開始餵食之後再加上口服類固醇 (prednisolone) 每天每公斤體重口服 2 mg，持續 1 個月，可以幫助膽汁的排除及減低接合處纖維化的機會。還可以給些phenobarbital來幫助膽汁的排除。

術後的併發症包括有逆行性膽道炎，常見於術後 2 年之間，機率達 50% 到 100% ，臨床上病嬰表現出發燒、黃疸、灰白色糞便、白血球增加、血中轉氨脢增加，要給予可從膽道中排出的抗生素，如ampicillin、cephalosporin、trimetoprim-sulfamethoxazole以及aminoglycoside，還可以加上類固醇治療。手術中加造一人工腸套疊做為瓣膜、或以膽囊做為接合橋樑，都可以避免術後逆行性膽道炎的發生。術後突然地膽汁引流停止是非常可怕的併發症，可立刻以類固醇 (methylprednisolone)每公斤給 10 mg 治療，3 天到 5 天後完全停藥，如果不幸失敗就要再次以手術治療。即使手術成功，術後還是會常產生肝門脈高壓而合併食道靜脈瘤出血、脾臟功能亢進、以及腹水等等。食道靜脈瘤出血可以內視鏡硬化治療；腹水可以使用利尿劑 (spinolactone和furosamide) ；脾臟功能亢進以可以進行脾臟栓塞治療，儘量不要以腹腔手術來解決，以減低下次手術的困難度。

在較大的病童有約 5% 會產生十二指腸潰瘍。 5% 的脂肪吸收不良和脂溶性維生素吸收不良，必須補充，否則維生素 A 缺乏會造成角質病變 (kerotopathy)；維生素 D 缺乏會造成軟骨症；維生素 E 缺乏會造成肌肉神經病變；維生素 K 缺乏會造成凝血功能障礙。由於接合處並非黏膜對黏膜的縫合，所以術後疤痕組織可能會把已經打開的小膽道封閉。而再次手術的適應症包括有經由超音波或膽道攝影發現有肝內膽道阻塞擴大、膽道結石或膽汁突然引流停止等等。

有時已接受傳統膽道閉鎖的外科手術治療後，效果不佳，而發生肝臟功能衰竭時，肝臟移植手術提供了這類病嬰的另一種治療方法。有部分學者認為肝臟移植可以直接進行，以完全治癒膽道閉鎖病嬰，但有些學者則認為必須在傳統手術失敗之後再進行之。

由於環孢黴素 (cyclosporine A) 的發明，使器官移植手術的成功率大為提升。對於接受 Kasai 手術而療效不佳的病童，準備接受肝臟移植手術前的治療，包括有給予脂溶性維生素 A、D、E、K；給予含有中鏈三酸甘油酯 (medium-chain triglycerides) 的中央飲食如prostagen、pregestamil；如果營養狀況不佳，可以在晚上也進行胃管餵食；限制鈉和蛋白質的攝取，以避免水腫以及肝性腦病變的產生；以內視鏡進行硬化食道靜脈瘤治療，而不要進入腹腔進行分流手術；只作栓塞治療而不進行脾臟的切除，以避免腹腔沾連，造成移植手術的困難。

肝臟移植手術前評估項目，如表 2 所列：

表 2 肝臟移植術前評估

確立診斷評估

肝炎偵測、alpha1-antitrypsin 脢值及基因檢測、ceruloplasmin、抗粒腺體抗體、抗細胞核抗體、ASMA、自體免疫細胞檢測、鐵質、鐵結合力、輸鐵蛋白檢測

肝功能評估

肝生化檢驗、凝血功能、膽紅素、空腹血中氨值、膽固醇、三酸甘尤酯、乳糖清除能力、 aminoprurene demethylation 擴清能力、 indocyaning green 擴清能力

適應性評估

病毒抗體檢測： 巨細胞病毒、EB 病毒、水痘病毒、單純包疹病毒、人類免疫不全病毒

常規細菌培養： 血液培養、尿液培養、痰培養、腹水培養、糞便培養

肝臟及門靜脈超音波檢查、必要時進行肝臟血管攝影

精神狀況評估

營養狀況評估

肱三頭肌皮層厚度、全蛋白值、白蛋白、輸鐵蛋白、淋巴球計數、血清維生素、骨骼檢測

免疫學評估

ABO 血型、HLA 及 DR 配對、快速 PRA以偵測毒殺細胞抗體、T 淋巴球計數、 B 淋巴球計數、 T 淋巴球次分類、免疫球蛋白計量

至於肝臟移植手術的絕對禁忌症，包括有無法切除或已經轉移的惡性腫瘤、持續而無法治療的非肝臟疾病、以及病人不同意等等。相對的禁忌症則有門靜脈栓塞、腹腔內有正在進行菌血症的病因、多次接受腹部手術、人類免疫不全病毒抗體或 B 型肝炎表面抗原呈陽性反應，以及嚴重的智能不足等等。

可以做為肝臟移植術後預後不佳的指標包括有血清中膽固醇值小於 100 mg/dl、非直接型膽紅素大於 3 mg/dl、PTT值大於20 秒以及有腹水存在。

預後

沒有接受手術治療，則膽道閉鎖病童平均可以存活到 1 歲左右。如果接受手術治療後，病嬰的 10 年存活率可達 50 %。接受手術後，病嬰 1 年存活率為 40 % 到 50 %。如果手術在病嬰 10 週大之後才進行，通常療效不佳。

膽道閉鎖決定存活的因素包括有病嬰接受手術時的年齡、術後是否能有成功的膽汁引流、病理切片在肝門處是否有微小的膽管存在、肝臟的破壞程度以及進行手術技術方面的考量等等。手術成功率在病嬰 2 個月大時進行有 50 % ，在病嬰 4 個月大時進行，則降到了 7 %。手術若在病嬰 2.5 個月大之前進行時， 5 年存活率為 46 %；但若在病嬰 2.5 個月大之後才進行時， 5 年存活率降到了 24 %。

結論

新生兒膽道閉鎖雖然它的病因不明，早期診斷、適切的外科手術及手術後的支持治療，還是能降低它所造成的死亡及併發症，並且提高病嬰的存活率，至於要完全治癒它，則還有待更進一步的努力。