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腦下垂體瘤放射治療

陳昌明

一,前 言

中文摘要:
  腦下垂體瘤病史通常很長,症狀也不明顯,多數病程進展緩慢,其臨床表現可分為腫瘤所分泌荷爾蒙功能異常所產生的症狀,及腫瘤本身局部壓迫週邊正常組織而產生的症狀。重要預後因子有:診斷時腫瘤侵犯程度、可逆損害的程度、治療復原程度、復發期間長短等。腦下垂體瘤的治療需要多科專家合作,治療目標在改善腫瘤壓迫症狀,矯正荷爾蒙功能異常,避免傷害周圍組織,避免造成腦下垂體功能不足。

  內科藥物在矯正荷爾蒙功能過強扮演了重要的角色,外科手術的方式已從開顱切除進步到經蝶竇顯微手術切除,放射治療對於矯正荷爾蒙功能亢進,體積大或復發腫瘤所產生的壓迫症狀亦十分有效。腦下垂體瘤最佳治療方式仍然需要更多的臨床試驗來探討這個問題。

  關鍵詞:腦下垂體,激乳素腺瘤,生長激素腺瘤,腎上腺皮質素腺瘤,非分泌性腺瘤,經蝶竇顯微手術切除,放射治療。

二,主要內容:

腦下垂體瘤放射治療
解剖位置
  腦下垂體(pituitary)位於腦底部中央位置,座落於蝶骨(sphenoid bone)之蝶鞍(sella turcica)內,它的上方有視神經交叉經過,兩側被海綿靜脈竇(cavernous sinus)所包圍,它的底部為蝶竇(sphenoid sinus)及鼻咽(nasopharynx)。整個腦下垂體重量約0.6克。其細部構造可分為前中後三葉,各控制不同的荷爾蒙,組成一套複雜的內分泌網路系統。
 
自然病史
 腦下垂體所長出的腫瘤約佔整個顱內腫瘤的5-12%。詳細成因仍是未知,其病史通常很長,症狀也不明顯,多數病程進展緩慢,也須長期的追蹤治療後病情演變的情形。Hall及其同仁藉由核磁共震影像檢查,報告正常人群中約有10%存在腦下垂體異常(1)。Kernohan and Sayre更指出高達22%的死亡解剖中,出現之前未被診斷出的腦下垂體良性腺瘤(2)。由此可見其疾病潛伏的特性。
  其臨床表現可分為腫瘤所分泌荷爾蒙功能異常所產生的症狀,及腫瘤本身局部壓迫產生的症狀。荷爾蒙功能異常往往較早表現出來,其中以腦下垂體前葉分泌之荷爾蒙功能過強較常見。
  典型病理分類將腫瘤分類為良性及惡性,這種分類應用於腦下垂體瘤並不恰當,即使是良性腺瘤也可見到週邊局部骨骼或軟組織的侵犯;新的分類方式依據電子顯微鏡及細胞免疫化學法將腦下垂體良性腺瘤分為下列幾種:
激乳素腺瘤 (Prolactin cell adenoma).
生長激素腺瘤 (Growth hormone (GH) cell adenoma).
激乳素及生長激素混合型腺瘤 (Mixed prolactin-GH cell adenoma).
腎上腺皮質素腺瘤 (Corticotropic cell adenoma).
甲狀腺腺瘤 (Thyrotropic cell), etc.
 
就較常見的腺瘤分述如下:
激乳素腺瘤(Prolactin cell adenoma)
  激乳素腺瘤過度分泌激乳素(prolactin),佔整體可分泌荷爾蒙之腦下垂體腺瘤60%,是可分泌荷爾蒙之腦下垂體腺瘤中最常見的一種。女性病患常見合併有無經期(amenorrhea)、不孕(infertility)、乳漏症(galactorrhea)等症狀。男性病患則以喪失性慾(loss of libido)、不孕(infertility)、或男性女乳症來表現。女性病患中其病程演化通常較穩定,即使未加以治療,病情也少有惡化的進展(disease progression)。
 
生長激素腺瘤(Growth Hormone(GH) Adenoma)
  生長激素腺瘤過度分泌生長激素(growth hormone),約佔整體可分泌荷爾蒙之腦下垂體腺瘤20%。臨床上若發生於青春期之前則造成巨人症(Gigantism),若發生於青春期之後則造成末端肥大症(acromegaly)。
  末端肥大症臨床症狀進展很緩慢,因此經常被延遲了7-10年才被診斷出來,其臨床特徵有:肢端肥大症,全身內臟肥大(generalized visceromegaly)、關節病變(arthropathy)、腕隧道症候群(carpal tunnel syndrome)、肌肉無力、多汗(hyperhydrosis)、慢性疼痛和不適等等。
  腺瘤本身也常因體積壓迫效應產生頭痛與視野缺損等症狀。由於末端肥大症經常合併伴隨心血管疾病、高血壓、糖尿病、上呼吸道阻塞、睡眠呼吸終止及腸胃道癌症等疾病,因而導致其整體死亡率比常人高2-3倍。積極的予以適當治療可以降低其死亡率。
 
腎上腺皮質素腺瘤(Corticotropic cell Adenomas)
  腎上腺皮質素腺瘤過度分泌腎上腺激素(ACTH),約佔整體可分泌荷爾蒙之腦下垂體腺瘤15%,大多數為微腺瘤(microadenoma, 90%) 。臨床表現為原發Cushing氏症:特徵有軀幹肥胖(central obesity)、高血壓(hypertension)、葡萄糖代謝異常(glucose intolerance)、多毛症(hirsutism)等。
 
非分泌性腺瘤(nonfunctional adenoma)
  非分泌性腺瘤未產生荷爾蒙過度分泌,僅有腫瘤本身局部壓迫產生的症狀,約佔整體腦下垂體腺瘤10-30%,大腺瘤(macroadenoma)佔大多數;臨床表現以眼睛最常見:如視力變差、視乳突水腫(papilledema)、眼肌麻痺(ophthalmoplegia)、眼球運動異常、視野缺損(以雙顳側半盲-bitemporal hemianopia,或上半顳側視野缺損-superior temporal defect最常見)。此外,小的腺瘤(microadenoma,小於1公分)則很少引起局部壓迫症狀。
 
  因此診斷腦下垂體腺瘤除一般病史及理學檢查外,眼部理學檢查及詳細內分泌的評估更顯十分重要。相關的重要預後因子有:診斷時腫瘤侵犯程度、可逆損害的程度、治療復原程度、復發期間長短等。
 
分期
  腦下垂體瘤的分期應合併其荷爾蒙及解剖學上的異常部分做整體考量。Hardy and Vezine(3)發表出一套較被大眾所接納分期系統,他將腦下垂體瘤侵犯蝶鞍(sella turcica)程度區分為四級:
第一級:蝶鞍大小正常及底部對稱
(Grade I: Normal-sized sella with asymmetry of the floor.)
第二級:蝶鞍擴大但底部完整
(Grade II: Enlarged sella with an intact floor.)
第三級:蝶鞍底部局部被侵蝕破壞
(Grade III: Localized erosion or destruction of the sellar floor.)
第四級:蝶鞍底部廣泛被侵蝕破壞
(Grade IV: Diffusely eroded floor.)
 
同時將腦下垂體瘤往上侵犯程度(suprasellar extension)分為四型:
第A型:腫瘤往上頂入視交叉池
(Type A: Tumor bulges into the chiasmatic cistern.)
第B型:腫瘤侵入第三腦室底部
(Type B: Tumor reaches the floor of the third ventricle.)
第C型:腫瘤侵入第三腦室到達Monro.氏孔
(Type C: Tumor is more voluminous with extension into the third ventricle up to the foramen of Monro.)
第D型:腫瘤侵入大腦顳窩或額窩
(Type D: Tumor extends into temporal or frontal fossa.)
 
治療方針
  腦下垂體瘤的治療需要多科專家合作,包括神經影像學醫師、新陳代謝專科醫師、神經外科專科醫師、放射腫瘤專科醫師和眼科專科醫師等。治療目標在改善腫瘤壓迫症狀,矯正荷爾蒙功能異常,避免傷害周圍組織,避免造成腦下垂體功能不足(hypopituitarism)。
 
  腦下垂體瘤的治療方式可分為內科治療、外科手術切除、及放射治療三個大方向,內科治療以藥物矯正腦下垂體瘤荷爾蒙功能過強,也當做外科手術及放射治療後的輔助治療,然而其存在缺點是藥物副作用及需長期服藥等。外科手術的方式已從開顱切除進步到經蝶竇顯微手術切除,手術可得到快速的視力改善,但仍有特定的限制及併發症。

  經蝶竇顯微手術切除較受喜愛,但仍然需要追蹤其長期的結果及副作用。放射治療對於矯正荷爾蒙功能亢進,體積大或復發腫瘤所產生的壓迫症狀十分有效。以體外放射治療(external irradiation) 可有效控制荷爾蒙功能亢進,但是恢復周邊血液荷爾蒙至正常濃度需等待較長的時間。單獨以放射治療可有效控制腫瘤所產生的壓迫症狀,亦能成功治療手術復發的腫瘤。

  放射治療主要針對腦下垂體瘤局部區域做放射線照射,照射的方式有很多種,較常見的有兩側平行照射加上額頂照射、弧形放射照射(rotational arc field)、三度空間順形放射治療(3-D conformal radiotherapy)、X-光刀或加馬刀(X-ray or Gama-ray stereotactic radiosurgery)等方式,本院及大多數醫院的放射治療較常採用第一種,因設定簡單,副作用低,效果良好。

  傳統放射治療的併發症包括局部掉髮、局部頭皮腫脹、中耳炎;通常短暫且可恢復。傳統放射治療的併發症已知與照射劑量相關。較嚴重必須小心注意的併發症是視神經或視神經交叉的損傷,嚴重的將導致失明,文獻上的報告指出:總放射治療劑量大於50葛雷或每日分次劑量大於2葛雷時出現的機率會增加,但仍然是很少發生(約0-9%)且可以避免的(4);以本院的放射治療方式,無這項併發症的報告。
以下分述常見的腺瘤的治療:
 
激乳素腺瘤(Prolactin cell adenoma)
  內科治療激乳素腺瘤是較廣被喜愛的治療方式(5),經常成為治療激乳素腺瘤的首選治療。常用Bromocriptine來矯正激乳素功能過強,約三分之二的病患使用後可使激乳素(prolactin)濃度下降及使腺瘤縮小。由於目前有效的內科藥物治療很多,其他的治療如經蝶竇顯微手術切除或放射治療僅在特殊適應症下應用在激乳素腺瘤的治療(5)。
  經蝶竇顯微手術切除可以治癒(指恢復正常血清中激乳素prolactin濃度)約70%的微激乳素腺瘤(microprolactinoma)及30%的大激乳素腺瘤(macroprolactinoma);其優點為效果較快,它的缺點為復發率高,約15-20%接受手術治療者發生早期復發(高激乳素症hyperprolactinemia,手術後第一年內),而長期復發率更高達50%(6)。手術的適應症為:無法忍受治療藥物時,對藥物治療無立即效果,產生抗藥性,及大腺瘤產生視野壓迫時。通常這種手術不易做廣泛性切除,術後內科藥物治療仍是需要的。
  放射治療效果較不明顯,控制率約30%,反應也較手術切除慢,其主要使用於大的,未完全手術切除的腺瘤,或手術效果不理想的病患,做為手術治療之外的另一個選擇(4)。
 
生長激素腺瘤(Growth Hormone Adenoma)
  內科藥物以Bromocriptine 及Somatostatin矯正生長激素腺瘤產生的生長激素功能過強。
  外科經蝶竇顯微手術切除有效控制生長激素過度分泌達74%,其優點為效果較快,通常可快速解決局部組織壓迫情形,生長激素在術後一小時內恢復至正常值,如生長激素腺瘤被完整包膜包住且精準切除,仍可保存其他正常之腦下腺功能(5)。經蝶竇顯微手術的缺點為復發率高,約31.8%發展出生長激素(GH)濃度復發需要輔助治療(7),此外約15%產生腦下腺功能不足(pituitary failure)(5),嚴重手術副作用需再接受手術如腦膜炎(meningitis)占1.8%及腦脊髓液滲漏占2.2% (7)。
  放射治療控制腫瘤需要劑量45-55葛雷(Gy),它的優點為非侵襲性處置,不需麻醉,幾乎適合所有病患,有效控制生長激素過度分泌達80-90%(8),但它的缺點為效果較緩慢,需要數月到三年的等待;副作用如甲狀腺功能低下,5年約12%,10年約19%,腎上腺功能低下,5年約30%,10年約38%(9),症狀發生時可以補充荷爾蒙加以治療。單獨以放射治療可有效控制腫瘤所產生的壓迫症狀,亦能成功治療手術復發的生長激素腺瘤(4),目前認為放射治療和經蝶竇顯微手術切除兩者有相同的效果。
 
腎上腺皮質素腺瘤(Corticotropic cell Adenomas)
  內科藥物以Mitotane和Cyproheptaine矯正腎上腺皮質素腺瘤過度分泌腎上腺激素(ACTH)。
  經蝶竇顯微手術切除完整切除腎上腺皮質素腺瘤是目前的首選治療,小腺瘤控制率達80-90%,大腺瘤控制率僅達50%。其優點是效果較快、控制率相當於放射治療,缺點在於不易清楚鑑別出腺瘤的精確位置而增加手術難度,復發率約5%,多數病患術後經歷腎上腺功能不足達6個月(5)。
  放射治療控制腫瘤需要劑量35-50葛雷(Gy),有效控制腎上腺皮質素過度分泌達50-100%(4),缺點是效果較緩慢,最長約需要等待9個月的時間。少有復發或併發症的報告。
 
非分泌性腺瘤(nonfunctional adenoma)
  非分泌性腺瘤無法以內科藥物治療,以外科手術加術後放射治療有最好的治療效果。尤其是大的腫瘤產生局部壓迫症狀,通常考慮先以手術切除加術後放射治療。經蝶竇顯微手術切除可有效除去約90%的腫瘤,常見早期術後副作用為尿崩症(diabetes insipidus),缺點為5-6年腫瘤復發率約15%(5)。
  非分泌性腺瘤治療前視野損害程度是選擇治療方式的重要指標之一,當視野缺損小於四分之一,外科手術及放射治療效果一樣好,約三分之二的機會可恢復正常視野,若視野缺損更大,外科手術效果較好。如腫瘤過大無法手術切除,放射治療便為唯一首選治療方式。無症狀小的非分泌性腺瘤未造成視野缺損可採觀察策略而不需立即治療(5)。
 
治療後的追蹤評估:
  臨床上評估腦下垂體瘤治療效果可以從兩個方向著手,即追蹤腫瘤的體積及荷爾蒙功能變化。影像學檢查應用在追蹤腦下垂體瘤十分重要,臨床上常常以核磁共震或電腦斷層比較其治療前後腫瘤影像的差異,做為評估治療效果及後續追蹤的重要依據。
  此外,追蹤荷爾蒙功能變化也是評估腫瘤治療效果的另一個重要方向,因手術治療或放射治療可能導致腦下腺功能低下,對於所有接受治療後的腦下垂體瘤病患,需要定期追蹤其所有荷爾蒙功能,尤其是性腺,甲狀腺,腎上腺功能更需列入重點追蹤項目。臨床上評估生長激素腺瘤治療效果,監測治療後生長激素(GH)恢復至小於10 ng/mL即表示治療成功。而激乳素腺瘤即追蹤其血中激乳素腺濃度,Cushing氏症追蹤其血清中ACTH濃度及相關指標。分泌荷爾蒙之腦下垂體腺瘤後續追蹤相關荷爾蒙濃度可做為預測腫瘤復發的指標。
 

三,結論:

  腦下垂體腺瘤,治療的主要目標在改善腫瘤壓迫症狀,矯正荷爾蒙功能異常,避免傷害周圍組織,避免造成腦下垂體功能不足。腦下垂體瘤的治療需要多科專家合作。對於微腺瘤來說經蝶竇顯微手術切除與放射治療結果相當;大腺瘤手術切除後如荷爾蒙功能持續昇高、未完全切除腫瘤、或是侵蝕性腫瘤均需輔助術後放射治療來達到最佳腫瘤控制。此外復發的腦下垂體腺瘤放射治療仍是首要的選擇(10)。腦下垂體瘤最佳治療方式仍然需要更多的臨床試驗來探討這個問題。
 

四,參考資料:

  1. Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, et al: Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: Occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120:817.

  2. Kernohan JW, Sayre GP. Tumors of the pituitary gland and infundibulum. Armed Forces Institute of Pathology. Washington, DC, 1956;Section X, fascicle 26:7.

  3. Hardy J, Vezina JL. Transsphenoidal neurosurgery of intracranial neoplasm. Adv Neurol 1976;15:261-273.

  4. Grigsby PW. Pituitary. In: Perez. CA, Brady LW, eds. 3rd ed. Principles and practice of radiation oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publisher, 1998;829-848.

  5. Shimon, I, Melmed, S. Management of Pituitary Tumors. Annals of Internal Medicine 1998;129(6):472-483.

  6. Feigenbaum SL, Downey DE, Wilson CB, et al. Transsphenoidal pituitary resection for preoperative diagnosis of prolactin-secreting pituitary adenoma in women: long term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1711-9.

  7. Ogilvy KM, Jakubowski J. Intracranial dissemination of pituitary adenomas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1973;36:199.

  8. Sheline GE, Tyrrell JB. Pituitary adenomas. In Phillips TL, Pistenmaa DS, eds: Radiation Oncology Annual, New York, Raven, 1983;1-35.

  9. Eastman RC, Gorden P, Roth J. Conventional supervoltage irradiation is an effective treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1979;48:931.

  10. Flickinger JC, Deutsch M, Lunsford LD. Repeat megavoltage irradiation of pituitary and suprasellar tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:171.

1.可分泌荷爾蒙之腦下垂體腺瘤中,以下何者較為常見?
(A)激乳素腺瘤
(B)生長激素腺瘤
(C)激乳素及生長激素混合型腺瘤
(D)腎上腺皮質素腺瘤
答案:(A)
 
2.非分泌性腦下垂體腺瘤的敘述,以下何者為非?
(A)大的腫瘤產生局部壓迫症狀,通常考慮先以手術切除加術後放射治療 
(B)視野損害程度是選擇治療方式的指標之一
(C)腫瘤過大無法手術切除,放射治療便為唯一首選治療方式
(D)以上皆是正確的敘述
答案:(D)
 

 

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